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实体瘤细胞持续暴露于缺氧、营养缺乏等应激环境中，导致内质网（ER）蛋白质稳态失衡。这种失衡触发内质网应激，迫使肿瘤细胞激活内质网相关降解（ERAD）和未折叠蛋白反应（UPR）两大质量控制机制。其中，内质网应激降解蛋白-3（Derlin-3）作为ERAD通路的关键成分，在错误折叠腔内糖蛋白的降解中发挥重要作用。然而，其在肺腺癌（LUAD）肿瘤微环境（TME）中的具体作用机制尚未被阐明。
近期，bbin新体育平台_bbin体育足彩-客户端下载福建省肺干细胞重点实验室bbin新体育平台_bbin体育足彩-客户端下载：/徐源团队在Nature旗下经典肿瘤学期刊Oncogene上发表重要成果“Derlin-3 Manipulates the Endoplasmic Reticulum Stress and IgG4 Secretion of Plasma Cells in Lung Adenocarcinoma”，研究首次揭示了Derlin-3通过“浆细胞-巨噬细胞轴”驱动LUAD免疫逃逸的作用及机制。
Derlin-3是Derlin家族的一员，介导未折叠和错误折叠蛋白质的降解。越来越多的证据表明Derlin-3在肿瘤发生发展中起重要作用。研究团队前期工作已发现异常的Derlin-3表达与免疫调节及内质网应激过程相关。本研究中，临床数据分析证实Derlin-3在LUAD中高表达。利用单细胞转录组进一步分析发现，在LUAD微环境中，Derlin-3特异性富集于CD138+浆细胞，其表达量显著高于其他免疫细胞。体内外模型研究显示，Derlin-3是浆细胞内质网应激反应的关键诱导基因，并影响浆细胞IgG4的分泌。在机制层面，团队发现浆细胞中的Derlin-3与ERAD核心组分Hrd1结合，激活p38/PRDM1通路；PRDM1作为关键转录因子，驱动了IgG4抗体的异常分泌。这些高水平的IgG4抗体诱导巨噬细胞表达CD206、IL-10等M2型标志物，促使巨噬细胞向M2表型极化，促成肿瘤微环境的“免疫荒漠化”，进而促进肿瘤发生发展。
在预后方面，Derlin-3高表达的LUAD患者5年生存率降低了42%（HR=2.16, P ?0.001）。在治疗潜力方面，小鼠模型实验显示，敲低Derlin-3可使肿瘤体积显著缩小67%，同时减少肿瘤微环境中M2巨噬细胞的浸润，逆转免疫抑制微环境。本研究揭示了在TME中，浆细胞表达的Derlin-3通过调控免疫细胞浸润参与了LUAD的发生过程。Derlin-3可能成为LUAD潜在的免疫治疗靶点，为深入理解肿瘤免疫调控机制及开发肿瘤免疫治疗策略提供理论基础。
研究主要依托福建省肺干细胞重点实验室完成，bbin新体育平台_bbin体育足彩-客户端下载博士生林兰岚、陈路阳、林国福为并列第一作者，徐源、bbin新体育平台_bbin体育足彩-客户端下载：教授为共同通讯作者。团队其他成员也为本研究做出了重要贡献。
